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化疗个体化用药与基因检测
发表时间:2021-04-28     阅读次数:     字体:【

肿瘤治疗具有历史悠久、应用广泛、最易滥用、评价最容易被忽视的一面:化疗类药物的使用,以及在化疗治疗方面基因检测的相关实际应用。

图一化疗

化学疗法的定义,被认为是除激素治疗、靶向治疗和免疫治疗外,用药物治疗或缓解肿瘤症状,以提高病人的生存期和生活质量的方法。它的治疗机制是使用非特异性的胞间毒性物质来抑制细胞有丝分裂或引起细胞DNA损伤,从而伤害迅速增殖的细胞;癌症的发生发展正是因为它的细胞功能异常,使它的增殖迅速而不受控制,这样化疗就能有效地杀死癌细胞,从而控制疾病。

图2化疗药物抑制肿瘤细胞有丝分裂的机制

现在化学疗法的作用机制正如前面描述的那样,看起来化疗的全杀伤和基因的定点评价,都是两码子事,根本不可能有什么结果。

若有,那为什麽对化疗,还有进行基因测试的价值?

解决之道并非化疗起效杀伤癌细胞的一个环节,而是化疗药物留在体内的整个过程。

化学疗法的非特异性,既使它能在很大程度上治疗癌症,又使它具有客观的杀伤能力,同时又意味着它对身体正常运作的细胞和器官具有很大的毒性;化疗药物的剂量指示,包括化疗所需的周期和周期设定,与它所附带的毒性有关。对药效、毒性、作用机制等方面都有专门的研究,我们称之为药效动力学。

图3药物作用的动态示意

与此同时,由于许多药物的活性成分不稳定,或不能采用口服等较易接受的方法等原因,使药物成品中的主要成分,实际上是活性成分的前体。前体细胞通过代谢转化为活性成分,通过人体内的转运系统输送到病变部位;而药物活性成分对正常机体来说,也是有毒物质。机体需要把它代谢成无害的、易于排出体外的产物,最终以各种方式排出机体。对于这一过程,还有专门的研究,称为药物代谢动力学。

图4代谢动力学示意

药效动力学和药物代谢动力学是指药物的药理学和实际应用,以及与遗传和基因检测相结合的位点。

没有各种酶的作用,药物效应动力学和药物代谢动力学就无法发挥作用;而各种酶的作用和效率,又是由基因编码的,可以用遗传方法,如基因检测来评价。通过对药物代谢酶和化疗药物作用点的相关基因检测,可指导临床根据具体病人选择合适的药物及剂量,实现个体化用药,从而提高药物的疗效和安全性,预防严重药物不良反应的发生。

图5基因与个体化药物治疗

同样基于上述指导思想,国家卫健委早在2015年就发布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南》(试行),该指南包括许多与癌症治疗相关的化疗药物相对应的靶点基因,以及基因检测结果对实际药物使用的意义。以下选取几种具有代表性的药物和相应基因作简要介绍。

含氟尿嘧啶(5-FU)的卡培他滨和替加氟是同一种抗癌药物;含5-FU的卡培他滨是5-FU的前体,替加氟是5-FU的衍生物,在体内代谢激活5-FU起抗肿瘤作用。其中85%的5-FU是通过二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)进行代谢灭活的。当DPYD酶活性降低,体内5-FU容易积累,导致严重不良反应;而当DPYD*2A基因突变时,最常见的致酶活度下降突变是DPYD*2A,有此突变的患者比酶活正常的患者出现严重毒副作用的频率要高[6]。所以检测DPYD*2A的多态性可以预测5-FU治疗引起致命毒性的发病风险。5-FU类药物应在携带DPYD*2A等位基因的患者中慎用。

DPYD正常(左)和低酶活性(右)两种情况下,图65-FU的代谢和毒性信号[7]

在体内伊立替康的代谢产物SN-38作用于DNA拓扑异构酶I,抑制DNA的合成。在肝脏中,SN-38经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶灭活。UGT1A1基因是多态性的,它包含了许多降低酶活性的等位基因。而UGT1A1酶活性降低,产生延迟腹泻和粒细胞缺乏等严重不良反应的风险显著增加[8]。食品和药品管理局已经批准对伊立替康的药物说明书进行修订,明确要求在使用伊立替康之前必须进行UGT1A1基因型检测,以提高用药安全性。

图7伊立替康体内代谢过程示意

以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的铂类药物进入肿瘤细胞后,通过交联结合DNA双链的方式抑制DNA复制和肿瘤细胞生长。铂药物引起的DNA损伤可以通过核苷酸剪切酶的作用来修复。摘除修复交配互补组1(ERCC1)是一种鉴定和摘除修复“DNA-Plus”复合物的限速酶,其表达水平与铂药的疗效负相关。接受铂类药物治疗的ERCC1mRNA低表达患者总体疗效良好,生存期延长。

图8ERCC1导致铂类耐药性原理示意

以上仅仅是一些典型的、应用最广泛的药物的例子,在实际中的具体应用并不多。当前的研究和实验所涉及的化疗药物和基因,其覆盖范围之广,可以基本涵盖当前使用的化疗药物,提供个体化的疗效和潜在毒性预测结果,帮助病人选择最适合自己个体的治疗方案,最大限度地帮助病人减轻痛苦,延长生存期,提高生活质量。


 
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